Quindi, quali sono questi segnali supplementari, perché molti di noi sono protetti dalla loro attivazione?

La risposta più probabile è il nostro corpo  abbia una capacità intrinseca di prevenire la maggior parte dei di questi tumori in situ impedendogli l’apporto di vasi sanguigni ed evitando così   l’ulteriore crescita a causa della mancanza di ossigeno e  di sostanze nutritive. In assenza di una nuova fornitura dei vasi sanguigni con un processo noto come angiogenesi, un tumore in situ può restare ”dormiente” a tempo indeterminato. Paradossalmente, è si presume che l'angiogenesi sia sotto il controllo di vari geni nel nostro corpo atti a promuovere il cancro (oncogeni) o sopprimere la crescita dei tumori (soppressori del tumore). Se i geni coinvolti sono gli stessi, allora perché  la maggior parte di noi risulta protetta dalla crescita del cancro? Per capire meglio, potremmo definire l’evolversi di una neoplasia in due fasi critiche. Nella prima, avviene l’acquisizione di mutazioni, probabilmente a causa di un’instabilità genetica, che conduce alla trasformazione delle cellule normali del nostro corpo in cellule maligne. Questa fase non è di per sé letale, ed in genere provoca un tumore microscopico in cui l'elevato tasso di divisione delle cellule tumorali è equilibrato con la morte naturale delle cellule. La seconda fase comporta l’attivazione di un interruttore(switch)del processo angiogenico, che provoca il costante richiamo di nuovi vasi sanguigni, che convertono i tumori in situ (non letali) in una crescita delle cellule tumorali che risulta potenzialmente letale per l’individuo. Pertanto, è probabile che ci siano dei fattori critici che governano la capacità di un individuo ad attivare o no l'angiogenesi e a trasformare un tumore in situ in uno stadio letale di malattia. Questa progressione dipende in modo cruciale dall'equilibrio, nel tumore in situ, tra fattori angiogenici scatenanti e fattori angiogenici protettivi presenti in  un individuo. I fattori angiogenici scatenanti sono in genere i vari fattori di crescita che per esempio sono utili per riparare una ferita. I fattori difensivi sono gli inibitori dell'angiogenesi, che sono o associati con tessuti specifici o circolanti nel nostro sangue. L’angiogenesi all'interno di un tumore in situ è probabilmente attivata, quando i fattori angiogenici stimolatori sovrastano i meccanismi antiangiogenici di difesa. È concepibile che le suddette perturbazioni nell’alterare l’equilibrio dell’angiogenesi siano sotto il controllo diretto sia del patrimonio genetico di ogni singola cellule neoplastico ed del suo microambiente. Questo potrebbe quindi spiegare perché il cancro in diversi pazienti progredisce a ritmi diversi, e anche perché  alcuni individui sviluppano una fase letale di malattia e altri no, nonostante la presenza microscopica di cellule tumorali nel loro organismo.

Lo stadio clinico di un cancro appare in ritardo nello sviluppo del tumore. Prima di essere diagnosticato un tumore può rimanere per lunghi periodi di tempo in uno stato dormiente. Un tumore umano dormiente è comunemente definito come un tumore microscopico, che non cresce di dimensioni e rimane asintomatico.  I tumori inattivi rappresentano una fase precoce di sviluppo delle neoplasie, questi possono quindi essere un potenziale bersaglio per una terapia non tossica antiangiogenica che potrebbe prevenire le recidive del tumore. Tali tumori dormienti si manifestano in vario modo, nei carcinomi in situ come abbiamo detto, o in forma di cellule tumorali residue dopo la rimozione di tumori primari, o come micrometastasi che possono rimanere clinicamente asintomatiche e non rilevabili per anni. Questo spiega tutte quelle osservazioni cliniche di ricomparsa di una metastasi anche dopo numerosi anni dal trattamento del tumore primitivo. Nonostante l'elevata prevalenza di tumori dormienti, la loro biologia è poco conosciuta Ciò è dovuto principalmente a causa delle loro dimensioni microscopiche, che li rende invisibili alla tecnologia di imaging convenzionale e per la mancanza di adeguati modelli sperimentali. Senza il processo di neovascolarizzazione, anche le cellule neoplastiche dotate di capacità di proliferazione incontrollata, non possono formare tumori di dimensioni clinicamente rilevanti. Il blocco delle varie fasi d’angiogenesi tumorale è quindi diventato una delle strategie promettenti per il trattamento del cancro.

Questo modo di pensare è ulteriormente alimentato dal interessanti esempi osservati in natura. Per esempio, c'è un’incidenza molto bassa di tumori solidi nei pazienti con Sindrome di Down, dotati di un copia extra del cromosoma 21. In questi individui si osserva un elevato livello dell’endostatina, un inibitore endogeno dell'angiogenesi.  Inoltre si osserva una maggiore incidenza dei tumori della prostata in pazienti con uno specifica polimorfismo della stessa endostatina. Questi esempi suggeriscono che, sia un aumento sia una diminuzione dei fattori di difesa antiangiogenici, può alterare il tasso di progressione del cancro.

Pertanto, il controllo genetico dei livelli endogeni degli inibitori dell'angiogenesi, come la endostatina, può fornire una linea di ultima di difesa contro la conversione di un tumore in situ in una neoplasia maligna e letale. Sebbene esistano farmaci come Avastin, che inibisce  un fattore di crescita detto VEGF (fattore coinvolto nello sviluppo dei vasi sanguigni), e conseguentemente provoca la diminuzione dei fattori angiogenici prodotti dal tumore  ritardando la progressione della malattia, una valida e nuova strategia potrebbe essere quella di potenziare le difese antiangiogeniche di un individuo, fornendo gli inibitori dell'angiogenesi naturali come parte di una terapia antitumorale. Gli studi molecolari volti ad una migliore comprensione del motivo per cui molti di noi sono protetti da un  cancro possono quindi portare alla identificazione di nuovi farmaci non tossici in grado di convertire il cancro in una  malattia cronica gestibile. Se - come le autopsie delle vittime di incidenti rivelano - la maggioranza di noi presentano tumori in situ , quindi un importante obiettivo della  ricerca futura potrebbe essere quello di prevenire la malattia in quegli  individui in cui i fattori genetici favoriscono la progressione della malattia da un  innocuo tumore in situ in una forma letale di cancro. E' possibile che un giorno il cancro possa essere trattato come una malattia cronica gestibile, come il diabete e le patologie cardiache.